Goldman Sachs afholder i øjeblikket sin 47. årlige Global Healthcare Conference, hvor Adam Steensberg i går deltog i en offentlig samtale med Rajan Sharma fra Goldman Sachs Research.
Nedenfor er en kortfattet opsummering af Adam Steensbergs kommentarer om survodutide og relaterede studier. Det kan være, at jeg senere skriver om de øvrige emner, som blev dækket, men forholdene omkring survodutide udløste det store kursfald, og derfor er mit primære fokus på dette.
Opsummering
Adam sagde, at han forlod American Diabtes Association's konfernece (afholdt i dagene op til GS's konference) med et overordnet positivt syn på survodutide, primært drevet af stoffets stærke effekt på leverfedt og visceralt fedt samt tegn på, at det muligvis bevarer muskelmasse bedre end andre fedmebehandlinger. Han fremhævede dette som et vigtigt differentierende punkt og beskrev survodutide som en behandling, der i mindre grad er fokuseret på at opnå størst muligt vægttab og i højere grad på at levere en meningsfuld metabolisk gevinst gennem målrettet reduktion af skadeligt fedt, særligt i leveren.
Samtidig sagde han, at han var overrasket over de højere end forventede rater af opkastning og behandlingsophør, som blev rapporteret i studiet. Han tilskrev dette hovedsageligt studiets meget rigide titreringsdesign, som ikke gav patienterne mulighed for at individualisere dosisoptrapningen eller nedtrappe igen, når de først havde nået højere doser. Efter hans vurdering var denne ufleksible tilgang - snarere end selve molekylet - den væsentligste årsag til tolerabilitetsproblemerne. Han tilføjede også, at investigatorerne antydede, at designet var påvirket af regulatoriske drøftelser.
Vedrørende det relaterede program bemærkede han, at Boehringer senere indførte en mere fleksibel titreringsstrategi efter at have observeret problemer med dropout-rater. Han sagde også, at investigatorerne angav, at denne fleksibilitet var indbygget i LIVERAGE-studierne fra begyndelsen, hvilket ser ud til at have forbedret tolerabiliteten. Derudover sagde han, at Boehringer har igangsat yderligere studier for at fastlægge, hvordan survodutide bør titreres i en mere individualiseret, real-world kontekst.
Konklusion
Samlet set var hans budskab, at selv om de overordnede tolerabilitetsdata så svagere ud end forventet, har han fortsat tillid til survodutides fremtidsudsigter, fordi dets effekt på leverfedt og metabolisk sundhed ser stærk ud, tolerabilitetsproblemerne i vid udstrækning kan håndteres med bedre titrering, og nyere studier allerede designes med disse erfaringer in mente.
NB: Boehringer Ingelheim har også på American Diabtes Association's konference vist at de fortsat har en stor tro på denne lægemiddel-knadidat og derfor er jeg lidt overrasket over at ZP kursreaktionen var så stærk umiddelbart men dette har også korrigeret sig en del siden.
Kommentar i forhold til kursfald i Zealand Pharma og information fra Goldman Sachs event
Ifølge Adam Steensberg skyldtes den høje dropout-rate i survodutide-studiet, som blev præsenteret på American Diabtes Association's konfernece, primært det rigide titreringsdesign og ikke et grundlæggende problem med selve lægemidlet. Han forklarede, at Boehringer anvendte en meget strikt dosisoptrapningsprotokol, hvor patienterne hverken kunne individualisere titreringen, sænke optrapningshastigheden eller nedtrappe, når de først havde nået højere doser. Steensberg understregede desuden, at survodutide er en dobbeltagonist med effekt på både GLP-1-receptorer og glukagonreceptorer. Gastrointestinale bivirkninger og dropout er et velkendt forhold ved GLP-1-baserede behandlinger, og dette mønster er derfor også forventlig for survodutide. Han vurderede derfor, at en for aggressiv og ikke-individualiseret titrering øger risikoen for bivirkninger og behandlingsophør.
Efter Steensbergs vurdering førte denne manglende fleksibilitet i SYNCHRONIZE-1 studiet til flere gastrointestinale bivirkninger, især opkastning, hvilket igen medvirkede til den højere rate af behandlingsophør og dropout. Dette forklarer også, hvorfor det er vanskeligt at sammenligne med andre studier, fordi disse har haft højere fleksibilitet i titreringen.
Yderligere pointe
Steensberg bemærkede også, at investigatorerne antydede, at det rigide studiedesign kan have været påvirket af regulatoriske interaktioner, og han sagde samtidig, at Boehringer senere indførte en mere fleksibel titreringsstrategi i andre studier, hvilket ser ud til at have forbedret tolerabiliteten.
Kommentar til kursfald og betydningen af regulatoriske situation
Jeg tænker, at der er en vigtig pointe at få frem her. Det er vigtigt at bemærke, at survodutide har opnået flere vigtige regulatoriske designationer. I USA er survodutide blevet tildelt Fast Track Designation af FDA i 2021, og i oktober 2024 modtog det desuden Breakthrough Therapy designation til behandling af non-cirrhotisk MASH med moderat til avanceret fibrose (F2-F3). Denne status understøtter et accelereret regulatorisk forløb og bekræfter survodutides potentiale inden for lever- og metabolisk sygdom. I Europa har survodutide fået adgang til EMA's PRIME-ordning for MASH med fibrose i november 2023, hvilket yderligere understreger det klinisk programs regulatoriske relevans og innovationshøjde. Men dette betyder også, at de regulatoriske myndigheder er i meget tæt dialog med Boehringer om studiedesign og tolkning af data. Den høje dropout-rate i survodutide-studiet er altså et direkte resultat af, at myndighederne har ønsket, at studiet skulle se mere snævert på opstartstitrering end tidligere lignende studier med GLP-1 agonister. Men det gør det også vanskeligt at sammenligne med andre studier, fordi det bliver at sammenligne æbler med pærer.
Det centrale ved disse regulatoriske forløb er, at de kan indebære rolling review, hvilket betyder, at virksomheden kan indsende dele af registreringsansøgningen løbende, efterhånden som de færdiggøres, i stedet for at afvente en komplet ansøgning. Eksempelvis for US Breakthrough Therapy-status er der bygget ind i processen, at der er mulighed for en mere løbende myndighedsgennemgang, hvor afsluttede sektioner af ansøgningen (NDA) kan vurderes enkeltvis. Fordelen er, at man ikke behøver at vente, til hele datagrundlaget og al dokumentation er samlet, hvilket kan forkorte den samlede godkendelsestid væsentligt. Dette betyder også, at den regulatoriske risiko ved indsendelse af endelig ansøgning (NDA) er betydeligt reduceret, men den er dog ikke elimineret, eftersom flere eksperter, som ser holistisk på produkter, er involveret i slutfasen.
Jeg synes ikke, at disse vigtige regulatoriske forhold er blevet helt klart formidlet i kritikken af survodutide tidligere på ugen.
Min egen konklusion
Min egen konklusion er, at survodutide helt sikkert har bivirkninger, som må have opmærksomhed, men at dette står i skyggen af den kliniske gevinst, som ligger i effekten på survodutides stærke effekt på leverfedt og visceralt fedt samt tegn på, at det muligvis bevarer muskelmasse bedre end andre fedmebehandlinger. Dette lægemiddel kommer ikke til at tage hele fedme-markedet, men for de patienter, som har simpel fedtlever, og hvor dette går i retning af MASH ("Metabolisk dysfunktion-associeret steatohepatitis" er en alvorlig form for fedtleversygdom, som er kendetegnet ved fedtophobning, inflammation og celleskade i leveren), kan dette blive et vigtigt lægemiddel. Dette har været et bump på vejen, men jeg har fortsat stor tro på, at Boehringer Ingelheim kan finde en god position i markedet for dette produkt.
Det er derfor nu en vigtig øvelse for analytikere ikke kun at tænke i et paradigme, hvor de vurdere overvægtsbehandlinger ud fra procentvis reduktion i kropsvægt og færrest mulige bivirkninger ("the magic bullet" i overvægtsbehandling), men nu i stedet tænker i et bredere paradigme på, hvilken behandling der giver den bedste sundhedsmæssige gevinst for den enkelte patient. Nogle patienter kan være bedst tjent med at tabe mindere men samlet få en større sundhedsmæssig gevindst på grund af andre vigtige effekter.
Nedenfor er en kortfattet opsummering af Adam Steensbergs kommentarer om survodutide og relaterede studier. Det kan være, at jeg senere skriver om de øvrige emner, som blev dækket, men forholdene omkring survodutide udløste det store kursfald, og derfor er mit primære fokus på dette.
Opsummering
Adam sagde, at han forlod American Diabtes Association's konfernece (afholdt i dagene op til GS's konference) med et overordnet positivt syn på survodutide, primært drevet af stoffets stærke effekt på leverfedt og visceralt fedt samt tegn på, at det muligvis bevarer muskelmasse bedre end andre fedmebehandlinger. Han fremhævede dette som et vigtigt differentierende punkt og beskrev survodutide som en behandling, der i mindre grad er fokuseret på at opnå størst muligt vægttab og i højere grad på at levere en meningsfuld metabolisk gevinst gennem målrettet reduktion af skadeligt fedt, særligt i leveren.
Samtidig sagde han, at han var overrasket over de højere end forventede rater af opkastning og behandlingsophør, som blev rapporteret i studiet. Han tilskrev dette hovedsageligt studiets meget rigide titreringsdesign, som ikke gav patienterne mulighed for at individualisere dosisoptrapningen eller nedtrappe igen, når de først havde nået højere doser. Efter hans vurdering var denne ufleksible tilgang - snarere end selve molekylet - den væsentligste årsag til tolerabilitetsproblemerne. Han tilføjede også, at investigatorerne antydede, at designet var påvirket af regulatoriske drøftelser.
Vedrørende det relaterede program bemærkede han, at Boehringer senere indførte en mere fleksibel titreringsstrategi efter at have observeret problemer med dropout-rater. Han sagde også, at investigatorerne angav, at denne fleksibilitet var indbygget i LIVERAGE-studierne fra begyndelsen, hvilket ser ud til at have forbedret tolerabiliteten. Derudover sagde han, at Boehringer har igangsat yderligere studier for at fastlægge, hvordan survodutide bør titreres i en mere individualiseret, real-world kontekst.
Konklusion
Samlet set var hans budskab, at selv om de overordnede tolerabilitetsdata så svagere ud end forventet, har han fortsat tillid til survodutides fremtidsudsigter, fordi dets effekt på leverfedt og metabolisk sundhed ser stærk ud, tolerabilitetsproblemerne i vid udstrækning kan håndteres med bedre titrering, og nyere studier allerede designes med disse erfaringer in mente.
NB: Boehringer Ingelheim har også på American Diabtes Association's konference vist at de fortsat har en stor tro på denne lægemiddel-knadidat og derfor er jeg lidt overrasket over at ZP kursreaktionen var så stærk umiddelbart men dette har også korrigeret sig en del siden.
Kommentar i forhold til kursfald i Zealand Pharma og information fra Goldman Sachs event
Ifølge Adam Steensberg skyldtes den høje dropout-rate i survodutide-studiet, som blev præsenteret på American Diabtes Association's konfernece, primært det rigide titreringsdesign og ikke et grundlæggende problem med selve lægemidlet. Han forklarede, at Boehringer anvendte en meget strikt dosisoptrapningsprotokol, hvor patienterne hverken kunne individualisere titreringen, sænke optrapningshastigheden eller nedtrappe, når de først havde nået højere doser. Steensberg understregede desuden, at survodutide er en dobbeltagonist med effekt på både GLP-1-receptorer og glukagonreceptorer. Gastrointestinale bivirkninger og dropout er et velkendt forhold ved GLP-1-baserede behandlinger, og dette mønster er derfor også forventlig for survodutide. Han vurderede derfor, at en for aggressiv og ikke-individualiseret titrering øger risikoen for bivirkninger og behandlingsophør.
Efter Steensbergs vurdering førte denne manglende fleksibilitet i SYNCHRONIZE-1 studiet til flere gastrointestinale bivirkninger, især opkastning, hvilket igen medvirkede til den højere rate af behandlingsophør og dropout. Dette forklarer også, hvorfor det er vanskeligt at sammenligne med andre studier, fordi disse har haft højere fleksibilitet i titreringen.
Yderligere pointe
Steensberg bemærkede også, at investigatorerne antydede, at det rigide studiedesign kan have været påvirket af regulatoriske interaktioner, og han sagde samtidig, at Boehringer senere indførte en mere fleksibel titreringsstrategi i andre studier, hvilket ser ud til at have forbedret tolerabiliteten.
Kommentar til kursfald og betydningen af regulatoriske situation
Jeg tænker, at der er en vigtig pointe at få frem her. Det er vigtigt at bemærke, at survodutide har opnået flere vigtige regulatoriske designationer. I USA er survodutide blevet tildelt Fast Track Designation af FDA i 2021, og i oktober 2024 modtog det desuden Breakthrough Therapy designation til behandling af non-cirrhotisk MASH med moderat til avanceret fibrose (F2-F3). Denne status understøtter et accelereret regulatorisk forløb og bekræfter survodutides potentiale inden for lever- og metabolisk sygdom. I Europa har survodutide fået adgang til EMA's PRIME-ordning for MASH med fibrose i november 2023, hvilket yderligere understreger det klinisk programs regulatoriske relevans og innovationshøjde. Men dette betyder også, at de regulatoriske myndigheder er i meget tæt dialog med Boehringer om studiedesign og tolkning af data. Den høje dropout-rate i survodutide-studiet er altså et direkte resultat af, at myndighederne har ønsket, at studiet skulle se mere snævert på opstartstitrering end tidligere lignende studier med GLP-1 agonister. Men det gør det også vanskeligt at sammenligne med andre studier, fordi det bliver at sammenligne æbler med pærer.
Det centrale ved disse regulatoriske forløb er, at de kan indebære rolling review, hvilket betyder, at virksomheden kan indsende dele af registreringsansøgningen løbende, efterhånden som de færdiggøres, i stedet for at afvente en komplet ansøgning. Eksempelvis for US Breakthrough Therapy-status er der bygget ind i processen, at der er mulighed for en mere løbende myndighedsgennemgang, hvor afsluttede sektioner af ansøgningen (NDA) kan vurderes enkeltvis. Fordelen er, at man ikke behøver at vente, til hele datagrundlaget og al dokumentation er samlet, hvilket kan forkorte den samlede godkendelsestid væsentligt. Dette betyder også, at den regulatoriske risiko ved indsendelse af endelig ansøgning (NDA) er betydeligt reduceret, men den er dog ikke elimineret, eftersom flere eksperter, som ser holistisk på produkter, er involveret i slutfasen.
Jeg synes ikke, at disse vigtige regulatoriske forhold er blevet helt klart formidlet i kritikken af survodutide tidligere på ugen.
Min egen konklusion
Min egen konklusion er, at survodutide helt sikkert har bivirkninger, som må have opmærksomhed, men at dette står i skyggen af den kliniske gevinst, som ligger i effekten på survodutides stærke effekt på leverfedt og visceralt fedt samt tegn på, at det muligvis bevarer muskelmasse bedre end andre fedmebehandlinger. Dette lægemiddel kommer ikke til at tage hele fedme-markedet, men for de patienter, som har simpel fedtlever, og hvor dette går i retning af MASH ("Metabolisk dysfunktion-associeret steatohepatitis" er en alvorlig form for fedtleversygdom, som er kendetegnet ved fedtophobning, inflammation og celleskade i leveren), kan dette blive et vigtigt lægemiddel. Dette har været et bump på vejen, men jeg har fortsat stor tro på, at Boehringer Ingelheim kan finde en god position i markedet for dette produkt.
Det er derfor nu en vigtig øvelse for analytikere ikke kun at tænke i et paradigme, hvor de vurdere overvægtsbehandlinger ud fra procentvis reduktion i kropsvægt og færrest mulige bivirkninger ("the magic bullet" i overvægtsbehandling), men nu i stedet tænker i et bredere paradigme på, hvilken behandling der giver den bedste sundhedsmæssige gevinst for den enkelte patient. Nogle patienter kan være bedst tjent med at tabe mindere men samlet få en større sundhedsmæssig gevindst på grund af andre vigtige effekter.
