Nu har jeg grublet over, hvad det var Jan mente med at vi ville få en god dag. Umiddelbart virkede det helt sort, men så faldt jeg over dette abstract med nye data:
Phase II Multi-Center Trial Of Pentostatin Plus Cyclophosphamide With Ofatumumab (PCO) In Older Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients
https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper59079.html
og her er forsøget i FDA's database:
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01024010?term=ofatumumab+Cyclophosphamide&rank=1
Der er tale om ofatumumab i kombination med alkylator baseret terapi. Dvs den behandlingskombination, som GEN/GSK har søgt om markedsføringstilladselse til i både Europa og i US.
Resultaterne på studiet er ikke mindre end
Results: ORR was 93.7% with 41% CR(11)/CR(2)
Umiddelbart virker det som noget særdeles giftigt stads, og pga ofatumumabs svage toxicitet, så fungerer behandlingen rigtig godt. Af samme grund tænker jeg at GA101 nok ikke vil kunne bruges sammen med "Pentostatin Plus Cyclophosphamide".
Jeg tænker, at det er disse data som Jan hentydede til, da han talte om ofatumumab som bedre end ga101 og mente at vi ville få en god dag.
Hvad tænker i? Er jeg helt skævt på den?
Phase II Multi-Center Trial Of Pentostatin Plus Cyclophosphamide With Ofatumumab (PCO) In Older Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients
https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper59079.html
og her er forsøget i FDA's database:
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01024010?term=ofatumumab+Cyclophosphamide&rank=1
Der er tale om ofatumumab i kombination med alkylator baseret terapi. Dvs den behandlingskombination, som GEN/GSK har søgt om markedsføringstilladselse til i både Europa og i US.
Resultaterne på studiet er ikke mindre end
Results: ORR was 93.7% with 41% CR(11)/CR(2)
Umiddelbart virker det som noget særdeles giftigt stads, og pga ofatumumabs svage toxicitet, så fungerer behandlingen rigtig godt. Af samme grund tænker jeg at GA101 nok ikke vil kunne bruges sammen med "Pentostatin Plus Cyclophosphamide".
Jeg tænker, at det er disse data som Jan hentydede til, da han talte om ofatumumab som bedre end ga101 og mente at vi ville få en god dag.
Hvad tænker i? Er jeg helt skævt på den?
8/11 2013 01:41 gentogen 0
66912 Jeg tænker, at alle i dag glemte Ofatumumab og Bendamustine, som også ser mere end særdeles stærkt ud:
Investigator-assessed ORR was 95% (CR rate 43%) in the previously untreated population and 74% (CR rate 11%) in the relapsed population. 56% of patients in the in the previously untreated population who had an investigator-assessed CR and had MRD analysis performed were MRD negative at the 3-month follow-up visit.
Så uanset om Jan har tænkt på det ene eller det andet, så kan han da kun være ganske godt tilfreds.
Investigator-assessed ORR was 95% (CR rate 43%) in the previously untreated population and 74% (CR rate 11%) in the relapsed population. 56% of patients in the in the previously untreated population who had an investigator-assessed CR and had MRD analysis performed were MRD negative at the 3-month follow-up visit.
Så uanset om Jan har tænkt på det ene eller det andet, så kan han da kun være ganske godt tilfreds.
8/11 2013 07:26 JørgenVarnæs 066913 Effekten af terapien i de to studier (bendamustine og Pentostatin Plus Cyclophosphamide) ser bemærkelsesværdigt ens ud - og selv om "Pentostatin Plus Cyclophosphamide" studiet ikke er 100% aklylator baseret pga Pentostatin (Som MadsSkjern gjorde opmærksom på), så understøtter det gevaldigt tesen om Arzerra som en dominerende spiller i first line kombinationsbehandlingen af CLL.
Men derfor er jeg nu stadig skuffet over Chlorambucil data. De er betydeligt bedre end Rituxan, men Rituxan er bare ikke konkurrenten længere.
Men derfor er jeg nu stadig skuffet over Chlorambucil data. De er betydeligt bedre end Rituxan, men Rituxan er bare ikke konkurrenten længere.
8/11 2013 08:47 TheNote 066914 Er der nogen af jer, der tør sætte "markedsandel" på med disse resultater ?
Hvis vi skal rangere de tre CD20 antistoffer, så må det se således ud:
Effekt:
1) Gazyva
2) Arzerra
3) Rituxan
Bivirkningsprofil:
1) Arzerra
2) Rituxan
3) Gazyva
Hvis begge ting tæller lige meget, så er Arzerra i princippet sammenlagt det bedste CD20 antistof sådan meget forsimplet. Gazyva stjæler alt opmærksomheden, men tror nu stadig at der er en fin plads for Arzerra.
Lige præcis det tilfælde hvor man kombinerer med Chlorambucil, så er det jo for at behandle de ældste og svageste patienter - og synes det er utænkeligt, at bivirkningsprofilen ikke spiller en væsentlig rolle her.
Husk hvad der står på Gazyvas label - bl.a. livstruende.
Desuden kommer der fase III data på maintenance terapi - her må bivirkningsprofilen ligeledes tælle en del. Jan har jo også sagt at det er her det største marked i CLL ligger, så der er stadig gode muligheder.
Mvh
Sukkeralf
Effekt:
1) Gazyva
2) Arzerra
3) Rituxan
Bivirkningsprofil:
1) Arzerra
2) Rituxan
3) Gazyva
Hvis begge ting tæller lige meget, så er Arzerra i princippet sammenlagt det bedste CD20 antistof sådan meget forsimplet. Gazyva stjæler alt opmærksomheden, men tror nu stadig at der er en fin plads for Arzerra.
Lige præcis det tilfælde hvor man kombinerer med Chlorambucil, så er det jo for at behandle de ældste og svageste patienter - og synes det er utænkeligt, at bivirkningsprofilen ikke spiller en væsentlig rolle her.
Husk hvad der står på Gazyvas label - bl.a. livstruende.
Desuden kommer der fase III data på maintenance terapi - her må bivirkningsprofilen ligeledes tælle en del. Jan har jo også sagt at det er her det største marked i CLL ligger, så der er stadig gode muligheder.
Mvh
Sukkeralf
8/11 2013 10:10 JørgenVarnæs 166917 Hej Sukker - ja, det ser noget mudret ud. Og nu kaster Novod påny de to forskellige vurderingsmetoder ind i kampen. Hvad siger du til hans udtalelse:
"opgørelsen af den komplette responsrate for Gazyva er baseret på vurderingen fra de læger, der er med i studiet - såkaldte investigator reviews, mens Arzerras data er baseret på vurderingen fra en uafhængig datakomité. Og Genmab har indikeret, at der er andre og bedre tal i vente, baseret på vurderingen fra de læger, der er med i studiet. De data offentliggøres på årsmødet i American Society of Hematology den 7. til den 11. december.
- Så vidt vi er informeret, så er Arzerra investigator based CR højere end de 27 pct. som er fremført i Gazyvas label (indlægsseddel, red.) - vi ved bare ikke hvor højt. Det får vi at se på ASH, så det bliver spændende. Desuden så ser data på minimal restsygdom (minimal residual disease) stærke ud for Arzerra med 37 pct. som er MRD negative (i knoglemarven) mod 17 pct. for Gazyva, siger Michael Novod"
...Det lyder jo noget epokegørende
"opgørelsen af den komplette responsrate for Gazyva er baseret på vurderingen fra de læger, der er med i studiet - såkaldte investigator reviews, mens Arzerras data er baseret på vurderingen fra en uafhængig datakomité. Og Genmab har indikeret, at der er andre og bedre tal i vente, baseret på vurderingen fra de læger, der er med i studiet. De data offentliggøres på årsmødet i American Society of Hematology den 7. til den 11. december.
- Så vidt vi er informeret, så er Arzerra investigator based CR højere end de 27 pct. som er fremført i Gazyvas label (indlægsseddel, red.) - vi ved bare ikke hvor højt. Det får vi at se på ASH, så det bliver spændende. Desuden så ser data på minimal restsygdom (minimal residual disease) stærke ud for Arzerra med 37 pct. som er MRD negative (i knoglemarven) mod 17 pct. for Gazyva, siger Michael Novod"
...Det lyder jo noget epokegørende
8/11 2013 10:20 Sukkeralf 066918 Ja hvem ved om det er derfor Genmab har fået BTD - FDA ved måske mere end vi ved.
Novod må jo ha´ det er sted fra og kan ikke tænke mig at det er fra andre end Jan, så jeg holder i hvert fald fast i mine aktier.
Et trist tilbagefald og det er delvist berettiget, men synes nu at det blev for voldsomt !
Et kan man være sikker på - at der er krig mellem Roche/Genetech/Biogen og GSK, så alle kneb for surprice gælder. Det ville jo være enormt cool, hvis Arzerra pludselig overtog billede på ASH
" title="
" style="width: 22px; height: 22px;"/>
Novod må jo ha´ det er sted fra og kan ikke tænke mig at det er fra andre end Jan, så jeg holder i hvert fald fast i mine aktier.
Et trist tilbagefald og det er delvist berettiget, men synes nu at det blev for voldsomt !
Et kan man være sikker på - at der er krig mellem Roche/Genetech/Biogen og GSK, så alle kneb for surprice gælder. Det ville jo være enormt cool, hvis Arzerra pludselig overtog billede på ASH
" title="" style="width: 22px; height: 22px;"/>8/11 2013 10:27 JørgenVarnæs 066919 BTD blev tilsyneladende givet specifikt på kombinationen med Chlorambucil:
" the US Food and Drug Administration (FDA) has granted Breakthrough Therapy designation for Arzerra® (ofatumumab) in combination with chlorambucil for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have not received prior treatment and are inappropriate for fludarabine-based therapy."
...det tyder ikke på, at FDA har skelet til de andre alkylatorbaserede behandlinger i sin BTD begrundelse.
Altså må guldet ligge i Chlorambucil forsøget!!!
" the US Food and Drug Administration (FDA) has granted Breakthrough Therapy designation for Arzerra® (ofatumumab) in combination with chlorambucil for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have not received prior treatment and are inappropriate for fludarabine-based therapy."
...det tyder ikke på, at FDA har skelet til de andre alkylatorbaserede behandlinger i sin BTD begrundelse.
Altså må guldet ligge i Chlorambucil forsøget!!!
8/11 2013 10:37 gentogen 066920 Spøegsmålet er, hvor præcist det er formuleret, jf.Genmabs formulering:
October: Genmab and GSK submitted a supplemental Biologics License Application (sBLA) to the US FDA to expand the label of Arzerra to include use of Arzerra in combination with an alkylator-based therapy for the treatment of CLL patients who have not received prior treatment and are inappropriate for fludarabine-based therapy.
October: Genmab and GSK submitted a supplemental Biologics License Application (sBLA) to the US FDA to expand the label of Arzerra to include use of Arzerra in combination with an alkylator-based therapy for the treatment of CLL patients who have not received prior treatment and are inappropriate for fludarabine-based therapy.
Du får point for din overskrift JV.
Regn på hvad Jan har tabt på sine 495.000 aktier så blegner vores sure opstød lige pludselig.
Måske derfor han var helt utilregnelig under CCén
God weekend til alle
Solsen
Regn på hvad Jan har tabt på sine 495.000 aktier så blegner vores sure opstød lige pludselig.
Måske derfor han var helt utilregnelig under CCén
God weekend til alle
Solsen
8/11 2013 13:18 JørgenVarnæs 166933 tak for de solsen - jeg tror, at der helt klart er noget, som vi ikke er blevet informerede om.
W's svar fra Rachel bekræfter vel næsten at der er et "andet datasæt" på Ofa/Chl studiet - og Ofa performer forrygende med andre typer kemo.
Lidt bekymrende lader det til at Jan har delt nogle af disse data med et par analytikere - og ikke med markedet.
Men hvis vi tror at det er sandt, så skal vi jo bare klemme balderne sammen og ønkske hinanden en glædelig julemåned. For vi får nok rigeligt med gaver så....
W's svar fra Rachel bekræfter vel næsten at der er et "andet datasæt" på Ofa/Chl studiet - og Ofa performer forrygende med andre typer kemo.
Lidt bekymrende lader det til at Jan har delt nogle af disse data med et par analytikere - og ikke med markedet.
Men hvis vi tror at det er sandt, så skal vi jo bare klemme balderne sammen og ønkske hinanden en glædelig julemåned. For vi får nok rigeligt med gaver så....
8/11 2013 17:38 JørgenVarnæs 366941 well - efter mine høkerudregninger, så regner Novod med en markedsandel på ca 5% i sine peaksales beregninger, som han lagde til grund for sit kursmål på 272 kroner.
Der er dog tale om mine egne skumle udregninger:
doseringen er 28300 mg i first line - så det giver en behandlingspris på 5x28300 = USD 140k ~ DKK 800k per patient
Novod har peaksales på dkk 1,5 mia - så det giver antal patienter behandlet = dkk 1500m / 800k = 1875 patienter behandlet
Markedet i antal nye tilfælde estimerer jeg til 16k i US, 16k i EUR og 8k i ROW - så er der 40000 tilfælde af CLL world wide per år
Det giver en market share på 1875/40000 = 4,7%
Der er dog tale om mine egne skumle udregninger:
doseringen er 28300 mg i first line - så det giver en behandlingspris på 5x28300 = USD 140k ~ DKK 800k per patient
Novod har peaksales på dkk 1,5 mia - så det giver antal patienter behandlet = dkk 1500m / 800k = 1875 patienter behandlet
Markedet i antal nye tilfælde estimerer jeg til 16k i US, 16k i EUR og 8k i ROW - så er der 40000 tilfælde af CLL world wide per år
Det giver en market share på 1875/40000 = 4,7%
8/11 2013 21:59 MadsSkjern 666946 Det slog mig lige: Ofa + Pentastatin + Cyclophosphamid ph 2 studiet skal bruges til at sende med den kommende ansøgning, når data af ph 3 studiet med Ofa + Fludarabin + Cyclophosphamid foreligger primo 2014.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00824265?term=ofatumumab&phase=2&rank=14
Pentastatin og Fludarabin er begge purin-analoger.
I abstractet https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper59079.html
lægger de vægt på at Pentastatin er mere skånsomt end Fludarabin - og kan bruges til skrøbelige/ældre patienter.
Jeg sætter en femmer på at de søger om label: ofa kombi med purinanalog + alkylator.
De har tænkt sig om i GSK.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00824265?term=ofatumumab&phase=2&rank=14
Pentastatin og Fludarabin er begge purin-analoger.
I abstractet https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper59079.html
lægger de vægt på at Pentastatin er mere skånsomt end Fludarabin - og kan bruges til skrøbelige/ældre patienter.
Jeg sætter en femmer på at de søger om label: ofa kombi med purinanalog + alkylator.
De har tænkt sig om i GSK.
9/11 2013 07:55 Sukkeralf 066948 Det lyder Som en rimelig antagelse MadsSkjern og godt spottet. Her er de studier der kører med Ofatumumab i kombination med Pentostatin.
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Pentostatin+ofatumumab&Search=Search
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Pentostatin+ofatumumab&Search=Search
Se også denne om PCO.
Det ser ganske fonuftigt ud.
Fra: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.28292/abstract
Udgivet i: Cancer
volume 119, Issue 21, pages 3788-3796, 1 November 2013.
Abstract:
RESULTS
Of the 48 patients enrolled, 77% completed PCO induction. Adverse events during induction included grade 3+ hematologic toxicity (27%) and grade 3+ nonhematologic toxicity (23%). Median CD4 count after induction and 6 months later were 186 × 106/L and 272 × 106/L. The overall response rate was 96% (46 of 48 patients), and the CR rate was 46% (22 of 48 patients). Among the 38 patients who underwent minimal residual disease evaluation, 7 (18%) were negative for minimal residual disease. After median follow-up of 24 months, 10 (21%) patients have progressed and 8 (17%) have required retreatment. The efficacy and toxicity of ofatumumab-based CIT compare favorably to our historical trials of rituximab-based CIT using an identical chemotherapy backbone (n = 64). Time to retreatment also appeared longer for ofatumumab-based CIT (free of retreatment at 24 months: 86% [95% confidence interval = 75-99] versus 68% [95% confidence interval = 56-81] for rituximab-based CIT).
CONCLUSIONS
Ofatumumab-based CIT is well tolerated in patients with previously untreated CLL. The efficacy of ofatumumab-based CIT compares favorably to historical trials of rituximab-based CIT, suggesting randomized trials comparing ofatumumab-based CIT and rituximab-based CIT should be considered. Cancer 2013;119:3788-3796. © 2013 American Cancer Society.
Det ser ganske fonuftigt ud.
Fra: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.28292/abstract
Udgivet i: Cancer
volume 119, Issue 21, pages 3788-3796, 1 November 2013.
Abstract:
RESULTS
Of the 48 patients enrolled, 77% completed PCO induction. Adverse events during induction included grade 3+ hematologic toxicity (27%) and grade 3+ nonhematologic toxicity (23%). Median CD4 count after induction and 6 months later were 186 × 106/L and 272 × 106/L. The overall response rate was 96% (46 of 48 patients), and the CR rate was 46% (22 of 48 patients). Among the 38 patients who underwent minimal residual disease evaluation, 7 (18%) were negative for minimal residual disease. After median follow-up of 24 months, 10 (21%) patients have progressed and 8 (17%) have required retreatment. The efficacy and toxicity of ofatumumab-based CIT compare favorably to our historical trials of rituximab-based CIT using an identical chemotherapy backbone (n = 64). Time to retreatment also appeared longer for ofatumumab-based CIT (free of retreatment at 24 months: 86% [95% confidence interval = 75-99] versus 68% [95% confidence interval = 56-81] for rituximab-based CIT).
CONCLUSIONS
Ofatumumab-based CIT is well tolerated in patients with previously untreated CLL. The efficacy of ofatumumab-based CIT compares favorably to historical trials of rituximab-based CIT, suggesting randomized trials comparing ofatumumab-based CIT and rituximab-based CIT should be considered. Cancer 2013;119:3788-3796. © 2013 American Cancer Society.
Hvis markedet er i den tro, at Arzerra er GA101 klart underlegen tager markedet fejl.
Man har hæftet sig meget ved, at GA101 bl.a har større CR end Arzerra i frontline CLL. Der ligger to forskellige målemetoder bag, hvorfor der absolut ikke kan sammenlignes direkte. Roche har brugt Investigator assessment, mens GSK/Genmab har brugt Independent Review Committee. Sidstnævnte er en uafhængig vurdering, der typisk har lavere responsrater end de i forsøget involverede lægers vurdering.
Winkel har lovet markedet, at Arzerra har bedre CR end GA101, hvilket mange har konkluderet, at han ikke har opfyldt. På ASH kommer GSK/Genmab med data på baggrund af Investigator assessment og først på det tidspunkt kan sammenligning ske !
Som også anført i ovenfor angivne resultater (gentogens indlæg)så er et udbredt og anerkendt effektmål også "minimal residual disease" (MRD) hvor Arzerra slår GA101. MRD er et stærkere effektmål end CR
http://en.wikipedia.org/wiki/Minimal_residual_disease
Daratumumab, som pt er det mest værdifulde enkeltaktiv, fortsætter med supergode kombinations data med Revlimib 100% ORR (Overall respons rate). Disse fantastiske resultater er drunknet i markedets uberettigede skuffelse over Arzerra.
Når Genmab senest ved regnskabsaflæggelse åbner op for, hvor lind en pengestøm der vil tilflyde dem i form af milestones fra Daratumumab i 2014 fatter markedet Daratumumabs værdi.
Casen er intakt, men nogle valgte at stige hurtigt af torsdag og fredag. Om der er flere på mandag kan kun dagen vise.
Solsen
Man har hæftet sig meget ved, at GA101 bl.a har større CR end Arzerra i frontline CLL. Der ligger to forskellige målemetoder bag, hvorfor der absolut ikke kan sammenlignes direkte. Roche har brugt Investigator assessment, mens GSK/Genmab har brugt Independent Review Committee. Sidstnævnte er en uafhængig vurdering, der typisk har lavere responsrater end de i forsøget involverede lægers vurdering.
Winkel har lovet markedet, at Arzerra har bedre CR end GA101, hvilket mange har konkluderet, at han ikke har opfyldt. På ASH kommer GSK/Genmab med data på baggrund af Investigator assessment og først på det tidspunkt kan sammenligning ske !
Som også anført i ovenfor angivne resultater (gentogens indlæg)så er et udbredt og anerkendt effektmål også "minimal residual disease" (MRD) hvor Arzerra slår GA101. MRD er et stærkere effektmål end CR
http://en.wikipedia.org/wiki/Minimal_residual_disease
Daratumumab, som pt er det mest værdifulde enkeltaktiv, fortsætter med supergode kombinations data med Revlimib 100% ORR (Overall respons rate). Disse fantastiske resultater er drunknet i markedets uberettigede skuffelse over Arzerra.
Når Genmab senest ved regnskabsaflæggelse åbner op for, hvor lind en pengestøm der vil tilflyde dem i form af milestones fra Daratumumab i 2014 fatter markedet Daratumumabs værdi.
Casen er intakt, men nogle valgte at stige hurtigt af torsdag og fredag. Om der er flere på mandag kan kun dagen vise.
Solsen
Så vidt jeg har kunnet læse mig til, så er CLL næsten per definition en kronisk sygdom, hvorfor lægerne ofte vælger at gå forholdsvist forsigtigt frem i stedet for at tage det kraftigste middel i brug med det samme. Det er jo også derfor, Jan gentagne gange har understreget, at den virkelige betydning af Arzerra i CLL (som kun er en lille brøkdel af potentialet) vil vise sig i maintenance. Og pt kan det jo godt ligne, at Arzerra er det mest skånsomme og i rette kombinationer måske også mest langtidsvirkende.Og måske endda også konkurrencedygtigt på pris, som vi jo før har set spiller en rolle for nogle myndigheder.
En pointe jeg mener du har ret i. Netop skånsomhed/bivirkninger kan have stor indflydelse på firstline valget.
Vi skal dog ikke undervurdere Roche og deres marketing maskine.
Solsen
Vi skal dog ikke undervurdere Roche og deres marketing maskine.
Solsen
Nej. Det skal man ikke. Absolut ikke. Men hvis man vil lave den positive udlægning af Roche maskinens arbejde, så kan den jo hypotetisk set vise sig at være, at Roche har sat sig lidt imellem to stole. Ambitionen har vel været at køre GA101 i stilling som afløser til Rituximab ved at påvise, at GA101 er meget bedre. Den øvelse har så medført den for Genmab positive sideeffekt, at Arzerra fremstår som entydigt bedre end Rituximab (hvilket under andre omstændigheder ville være udlagt som en mindre sensation) - og samtidig som billigere, skånsommere og næsten lige så virkningsfuldt (og måske lige så virkningsfuldt) som GA 101. Det er altså ikke helt skidt, når man tænker på, at vi stadig blot taler om 5 % af CLL markedet (jf. JVs indlæg ovenfor). Rituximab sidder jo på 'det hele', og hvis man som læge skal skifte det ud til noget bedre, så fremstår Arzerra i højere grad end før som et relevant alternativ.
11/11 2013 09:30 hanfrank12 066968 Lige mine tanker, gentogen?! Kunne samtidigt være rart med lidt rendyrket budhistisk bagslaw til Roches "ufine" metoder:) - God dag!
Det tyder jo også på, at vi får rigtig gode data med Ofa + Fludarabine, så hvis safety ikke volder problemer, så bør det fase III studie være i hus.
Synes faktisk også Jan sagde på CC, at vi kan forvente data indenfor 10 måneder for de fire fase III studier, hvilket trækker det over H1 2014 som var den tidligere deadline. Så må vi håbe det er en god ting (tegn på gode data).
Mvh
Sukkeralf
Synes faktisk også Jan sagde på CC, at vi kan forvente data indenfor 10 måneder for de fire fase III studier, hvilket trækker det over H1 2014 som var den tidligere deadline. Så må vi håbe det er en god ting (tegn på gode data).
Mvh
Sukkeralf
